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Isordil Isosorbide dinitrato (ISDN) è 1,4: 3,6-dianhydro-D-glucitolo 2,5-dinitrato, un nitrato organico la cui formula di struttura è e il cui peso molecolare è 236.14. I nitrati organici sono vasodilatatori, attivi su entrambe le arterie e le vene. Isosorbide dinitrato è un bianco, cristallino, composto inodore, stabile in aria e in soluzione, ha un punto di fusione 70 & deg; C ed ha un potere rotatorio di + 134 & deg; (C = 1,0, alcool, 20 & deg; C). Isosorbide dinitrato è facilmente solubile in solventi organici quali l'acetone, l'alcool ed etere, ma è solo moderatamente solubile in acqua. Ogni Isordil & reg; compressa sublinguale contiene 2,5, 5, o 10 mg di isosorbide dinitrato. Gli ingredienti inattivi in ogni compressa sono cellulosa, lattosio, magnesio stearato, e amido. La forza dosaggio 2,5 mg contiene anche D & amp; C Giallo 10 e FD & amp; C giallo 6, e la forza dosaggio di 5 mg contiene anche FD & amp; C Rosso 40. Isordil - Farmacologia Clinica La principale azione farmacologica di isosorbide dinitrato è il rilassamento della muscolatura liscia vascolare e la conseguente dilatazione delle arterie e vene periferiche, soprattutto quest'ultimo. La dilatazione delle vene promuove messa in comune periferica di sangue e diminuisce il ritorno venoso al cuore, riducendo in tal modo sinistro pressione telediastolica ventricolare e pressione capillare polmonare (precarico). Arteriolare rilassamento riduce la resistenza vascolare sistemica, la pressione arteriosa sistolica e pressione arteriosa media (post-carico). Dilatazione delle arterie coronarie si verifica anche. L'importanza relativa di riduzione del precarico, la riduzione post-carico, e dilatazione coronarica rimane indefinito. Regimi di dosaggio per i farmaci più utilizzati cronicamente sono progettati per fornire le concentrazioni plasmatiche che sono continuamente maggiori di una concentrazione minima efficace. Questa strategia non è appropriato per nitrati organici. Diversi studi clinici ben controllati hanno usato il test da sforzo per valutare l'efficacia anti-angina dei nitrati continuo-consegna. Nella grande maggioranza di questi processi, agenti attivi erano più efficaci del placebo dopo 24 ore (o meno) di terapia continua. I tentativi di superare tolleranza ai nitrati da escalation della dose, anche a dosi molto superiori a quelli utilizzati acutamente, sono regolarmente falliti. Solo dopo che i nitrati sono stati assenti dal corpo per molte ore ha loro efficacia anti-angina stato ripristinato. farmacocinetica La biodisponibilità di ISDN dopo singole dosi sublinguali è dal 40 al 50% studi. Multiple dosi di farmacocinetica ISDN sublinguali non sono stati riportati; studi a dosi multiple di ingerito ISDN hanno osservato un progressivo aumento della biodisponibilità durante la terapia cronica. I livelli sierici di ISDN raggiungono la loro massimi da 10 a 15 minuti dopo la somministrazione sublinguale. Una volta assorbito, il volume di distribuzione di isosorbide dinitrato è da 2 a 4 L / kg, e questo volume viene azzerato al tasso di 2 a 4 L / min, in modo di ISDN emivita nel siero è di circa un'ora. Dal momento che il gioco supera il flusso di sangue epatica, deve verificarsi anche considerevole metabolismo extraepatico. La clearance è influenzato principalmente dalla denitrazione al 2-mononitrato (15 a 25%) e il 5-mononitrato (da 75 a 85%). Entrambi i metaboliti hanno attività biologica, in particolare la 5-mononitrato. Con un tempo di dimezzamento complessivo di circa 5 ore, il 5-mononitrato viene eliminato dal siero da denitrazione di isosorbide, glucuronidazione al glucuronide 5-mononitrato, e denitrazione / idratazione di sorbitolo. Il 2-mononitrato è stato meno ben studiato, ma sembra partecipare alle stesse vie metaboliche, con un'emivita di circa 2 ore. L'intervallo giornaliero gratuito dose sufficiente ad evitare la tolleranza ai nitrati organici non è stato ben definito. Studi di nitroglicerina (un nitrato organico con una breve emivita) hanno dimostrato che gli intervalli del giorno dosi di 10 a 12 ore sono di solito sufficienti per ridurre al minimo la tolleranza. intervalli tra una somministrazione giornaliera che sono riusciti ad evitare la tolleranza durante le prove di dosi moderate (ad esempio 30 mg) di rilascio immediato ISDN sono state generalmente un po 'più a lungo (almeno 14 ore), ma questo è coerente con le emivita più lunga di ISDN e dei suoi metaboliti attivi. Pochi studi clinici ben controllati di nitrati organici sono stati progettati per rilevare rimbalzo o di ritiro effetti. In un tale processo, tuttavia, i soggetti trattati con nitroglicerina aveva meno tolleranza all'esercizio alla fine dell'intervallo libera dose giornaliera rispetto al gruppo parallelo trattato con placebo. L'incidenza, grandezza, e il significato clinico di fenomeni simili nei pazienti trattati con ISDN non sono stati studiati. Test clinici In uno studio controllato in cui 0,4 mg di nitroglicerina sublinguale preso 1,9 minuti per iniziare a produrre un effetto anti-anginoso, 5 mg di sublinguale ISDN preso 3,4 minuti per iniziare a produrre un effetto simile. Nello stesso processo, l'effetto anti-anginoso della nitroglicerina sublinguale era evidente per circa un'ora, mentre quella del sublinguale ISDN durato circa 2 ore. In altri studi clinici controllati, l'efficacia anti-angina di sublinguale ISDN si è protratto per periodi che vanno da 30 minuti fino a 4 ore. Non sono stati riportati studi clinici di dosi multiple di sublinguale ISDN. prove di dosi multiple di formulazioni ingeriti di ISDN hanno dimostrato che l'efficacia anti-angina di ISDN è sostanzialmente attenuato dalla tolleranza a meno che il regime giornaliero include un intervallo libero dal trattamento di almeno 14 ore. L'intervallo libero dose giornaliera necessaria in qualsiasi regime cronico usando sublinguale ISDN non è noto. Da grandi, studi ben controllati di altri nitrati, è ragionevole credere che la durata giornaliera realizzabile massimo effetto anti-anginoso da isosorbide dinitrato è di circa 12 ore. Nessun regime di dosaggio per isosorbide dinitrato ha tuttavia mai dimostrato effettivamente per ottenere questo durata dell'effetto. In assenza di dati dei test a dosi multiple, e considerando la capacità di nitrati organici per indurre tolleranza, non è ragionevole supporre che più compresse sublinguali ISDN prese durante il corso di una giornata saranno tutti avere effetti simili. Indicazioni e impiego per Isordil Isordil (isosorbide dinitrato) compresse sublinguali sono indicati per la prevenzione e il trattamento dell'angina pectoris a causa di malattia coronarica. Tuttavia, a causa della comparsa di azione della sublinguale ISDN è significativamente inferiore a quella di nitroglicerina sublinguale, sublinguale ISDN non è il farmaco di scelta per l'aborto di un episodio anginoso acuto. Controindicazioni Le reazioni allergiche ai nitrati organici sono estremamente rare, ma si verificano. Isordil è controindicato in pazienti allergici a isosorbide dinitrato o uno qualsiasi dei suoi eccipienti. Avvertenze L'amplificazione degli effetti vasodilatatori del Isordil di sildenafil può provocare grave ipotensione. La dipendenza decorso e dose di questa interazione non sono stati studiati. Adeguata terapia di supporto non è stato studiato, ma sembra ragionevole trattare questo come un sovradosaggio di nitrati, con l'elevazione delle estremità e con l'espansione del volume centrale. I vantaggi di sublinguale isosorbide dinitrato in pazienti con infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca congestizia non sono state stabilite. Se si sceglie di utilizzare isosorbide dinitrato, in queste condizioni, un attento monitoraggio clinico o emodinamico deve essere utilizzato per evitare il rischio di ipotensione e tachicardia. Precauzioni Generale ipotensione grave, in particolare con postura eretta, può verificarsi anche con piccole dosi di isosorbide dinitrato. Questo farmaco deve quindi essere usato con cautela nei pazienti che possono essere di volume esaurita o che, per qualsiasi motivo, sono già ipotensivo. L'ipotensione indotta da isosorbide dinitrato può essere accompagnata da bradicardia paradossale e un aumento angina pectoris. terapia con nitrati può aggravare l'angina causata da cardiomiopatia ipertrofica. Come tolleranza isosorbide dinitrato sviluppa, l'effetto della nitroglicerina sublinguale sulla tolleranza all'esercizio, anche se ancora osservabili, è alquanto ottuso. Alcuni studi clinici in pazienti con angina hanno fornito nitroglicerina per circa 12 ore continue di tutti i giorni 24 ore al giorno. Durante l'intervallo libero dose giornaliera in alcuni di questi studi, attacchi anginosi sono state più facilmente provocato di prima del trattamento ed i pazienti hanno dimostrato rimbalzo emodinamica e diminuita tolleranza all'esercizio. L'importanza di queste osservazioni alla routine, uso clinico di sublinguale isosorbide dinitrato non è noto. In operai che hanno avuto l'esposizione a dosi sconosciuti (presumibilmente alto) di nitrati organici a lungo termine, la tolleranza si verifica in modo chiaro. Dolore toracico, infarto miocardico acuto, e persino la morte improvvisa si sono verificati durante il ritiro temporaneo dei nitrati provenienti da questi lavoratori, dimostrando l'esistenza di una vera dipendenza fisica. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati che l'efficacia anti-angina di isosorbide dinitrato è fortemente legata alla sua regime di dosaggio, in modo che il programma prescritto di dosaggio devono essere seguite attentamente. In particolare, le emicranie quotidiane a volte accompagnano il trattamento con isosorbide dinitrato. Nei pazienti che ricevono questi mal di testa, mal di testa sono un indicatore dell'attività del farmaco. I pazienti devono resistere alla tentazione di evitare emicranie alterando la pianificazione del trattamento con isosorbide dinitrato, poiché la perdita di cefalea può essere associato con perdita simultanea di efficacia anti-angina. Aspirina e / o acetaminofene, invece, spesso alleviare successo isosorbide dinitrato cefalea indotta senza effetti deleteri sulla efficacia anti-angina isosorbide dinitrato di. Il trattamento con isosorbide dinitrato può essere associata a vertigini in posizione eretta, in particolare subito dopo passando da una posizione supina o seduta. Questo effetto può essere più frequente nei pazienti che hanno anche consumato alcool. Interazioni farmacologiche Gli effetti vasodilatatori di isosorbide dinitrato possono essere additivi con quelli di altri vasodilatatori. L'alcol, in particolare, è stato trovato per mostrare effetti additivi di questa varietà. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Non ci sono studi a lungo termine sugli animali sono stati condotti per valutare il potenziale cancerogeno di isosorbide dinitrato. In uno studio di riproduzione a due lettiera modificato, non c'era notevole patologia grave e nessun fertilità alterati o gestazione tra ratti alimentati isosorbide dinitrato a 25 o 100 mg / kg / giorno. Gravidanza categoria C A dosi orali di 35 e 150 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo, isosorbide dinitrato ha dimostrato di causare un aumento dose-correlato a embriotossicità (aumento di cuccioli mummificati) nei conigli. Non ci sono adeguate, studi ben controllati in donne in gravidanza. Isosorbide dinitrato deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le madri che allattano Non è noto se isosorbide dinitrato sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, deve essere usata cautela quando isosorbide dinitrato viene somministrato a donne che allattano. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Studi clinici di Isordil (isosorbide dinitrato) sublinguale non includono un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. Reazioni avverse Le reazioni avverse a isosorbide dinitrato sono generalmente dose-correlata, e quasi tutte queste reazioni sono il risultato dell'attività di isosorbide dinitrato di come vasodilatatore. Mal di testa, che può essere grave, è l'effetto collaterale più comunemente riportati. La cefalea può essere ricorrente con ogni dose giornaliera, soprattutto a dosi più elevate. possono verificarsi anche episodi transitori di vertigini, a volte legati alle variazioni della pressione sanguigna,. L'ipotensione si verifica raramente, ma in alcuni pazienti può essere abbastanza grave da giustificare l'interruzione della terapia. La sincope, angina in crescendo, e l'ipertensione rebound sono stati segnalati, ma sono rari. Molto raramente, dosi ordinarie di nitrati organici hanno causato metaemoglobinemia nei pazienti normali-apparente. Metaemoglobinemia è così infrequente in queste dosi che ulteriori discussioni della sua diagnosi e il trattamento è differite (vedi SOVRADOSAGGIO). I dati non sono disponibili, per poter valutare la frequenza delle reazioni avverse durante il trattamento con Isordil & reg; compresse sublinguali. sovradosaggio effetti emodinamici Gli effetti negativi di sovradosaggio isosorbide dinitrato sono generalmente il risultato della capacità di isosorbide dinitrato di per indurre vasodilatazione, messa in comune venoso, ridotta gittata cardiaca, e ipotensione. Questi cambiamenti emodinamici possono avere manifestazioni proteiformi, tra cui un aumento della pressione intracranica, con una o tutte persistenti mal di testa lancinante, confusione e febbre moderata; vertigine; palpitazioni; disturbi visivi; nausea e vomito (possibilmente con coliche e anche diarrea sanguinolenta); sincope (soprattutto in posizione eretta); fame d'aria e la dispnea, poi seguita da riduzione dello sforzo ventilatoria; diaforesi, con la pelle sia arrossata o fredda e umida; blocco cardiaco e bradicardia; paralisi; coma; convulsioni; e la morte. determinazioni di laboratorio dei livelli sierici di isosorbide dinitrato e dei suoi metaboliti non sono ampiamente disponibili, e tali determinazioni sono, in ogni caso, non stabilito ruolo nella gestione del sovradosaggio isosorbide dinitrato. Non ci sono dati che suggeriscono quale dose di isosorbide dinitrato è probabile che sia l'uomo in pericolo di vita. Nel ratto la dose letale acuta mediana (LD 50) è risultata essere di 1100 mg / kg. Non vi sono dati disponibili per suggerire manovre fisiologici (ad esempio manovre per cambiare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione di isosorbide dinitrato e dei suoi metaboliti attivi. Analogamente, non è noto che, all'occorrenza, di queste sostanze possono utilmente essere rimosso dal corpo mediante emodialisi. Nessun antagonista specifico agli effetti vasodilatatori di isosorbide dinitrato è noto, e nessun intervento è stato oggetto di studi controllati come terapia per overdose di isosorbide dinitrato. Poiché l'ipotensione associata con sovradosaggio isosorbide dinitrato è il risultato di venodilatation e ipovolemia arteriosa, la terapia prudente in questa situazione deve essere diretto verso aumento del volume di fluido centrale. elevazione passiva delle gambe del paziente può essere sufficiente, ma l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica o fluido simile può anche essere necessario. L'uso di adrenalina o di altri vasocostrittori arteriose in questa impostazione rischia di fare più male che bene. Nei pazienti con malattia renale o di insufficienza cardiaca congestizia, la terapia con conseguente espansione del volume centrale non è senza pericolo. Il trattamento del sovradosaggio isosorbide dinitrato in questi pazienti può essere sottile e difficile, e il monitoraggio invasivo può essere richiesto. metemoglobinemia ioni nitrato liberati durante il metabolismo di isosorbide dinitrato può ossidare l'emoglobina in metaemoglobina. Anche nei pazienti totalmente senza citocromo b attività 5 reduttasi, però, e anche supponendo che le porzioni di nitrati di isosorbide dinitrato sono quantitativamente applicate all'ossidazione dell'emoglobina, circa 1 mg / kg di isosorbide dinitrato dovrebbe essere richiesto prima di qualsiasi di questi pazienti manifesta clinicamente significativa (& ge; 10%) metemoglobinemia. Nei pazienti con normale funzione reduttasi, significativa produzione di metaemoglobina dovrebbe richiedere ancora più grandi dosi di isosorbide dinitrato. In uno studio in cui 36 pazienti hanno ricevuto 2 a 4 settimane di terapia nitroglicerina continuo a 3,1 a 4,4 mg / hr (equivalente, della dose totale somministrata di ioni nitrato, a 4,8 a 6.9 mg di biodisponibile isosorbide dinitrato all'ora), la metemoglobina media livello misurato è stata dello 0,2%; questo era paragonabile a quello osservato in pazienti parallele che hanno ricevuto placebo. Nonostante queste osservazioni, vi sono segnalazioni di casi di significativa metemoglobinemia in associazione con overdosi moderati di nitrati organici. Nessuno dei pazienti affetti era stato pensato per essere particolarmente sensibili. i livelli di metaemoglobina sono disponibili presso la maggior parte dei laboratori clinici. La diagnosi deve essere sospettata nei pazienti che presentano segni di trasporto di ossigeno compromessa nonostante la gittata cardiaca sufficiente e adeguata arteriosa pO 2. Classicamente, il sangue methemoglobinemic è descritto come marrone cioccolato, senza cambiamento di colore quando esposto all'aria. Quando metemoglobinemia viene diagnosticata, il trattamento di scelta è blu di metilene, 1 a 2 mg / kg per via endovenosa. Isordil Dosaggio e somministrazione Come osservato in Farmacologia Clinica. studi a dosi multiple con ISDN e altri nitrati hanno dimostrato che il mantenimento di continuo 24 ore su livelli plasmatici risultati in tolleranza refrattario. Ogni regime di dosaggio per ISDN deve fornire un intervallo libero da dose giornaliera per ridurre al minimo lo sviluppo di questa tolleranza. Nel caso di compresse sublinguali, è probabilmente vero che uno degli intervalli giornalieri connessione dosaggio deve essere leggermente più lungo di 14 ore. Come notato anche in Farmacologia Clinica. l'efficacia di dosi giornaliere dopo la prima non è mai stata dimostrata. I grandi studi controllati con altri nitrati suggeriscono che nessun regime di dosaggio con Isordil compresse sublinguali dovrebbe essere tenuto a fornire più di circa 12 ore di continuo l'efficacia anti-angina al giorno. Un'attività anticipando paziente può causare angina dovrebbe prendere una compressa sublinguale Isordil (2,5-5 mg) circa 15 minuti prima che l'attività si prevede di iniziare. compresse sublinguali Isordil possono essere utilizzati per interrompere un episodio anginoso acuto, ma il suo utilizzo è consigliato solo nei pazienti che non rispondono alla nitroglicerina sublinguale. Come viene fornito Isordil Isordil & reg; (Isosorbide dinitrato) compresse sublinguali sono disponibili i seguenti: 2,5 mg, rotondo, compresse di colore giallo sono impressi "2.5" su un lato e "W" sul lato opposto: NDC 0008-4139-01, bottiglie di 100. 5 mg, rotonde, compresse di colore rosa impresso "5" su un lato e "W" sul lato opposto: NDC 0008-4126-01, bottiglie di 100. Conservare a temperatura ambiente di circa 25 & deg; C (77 & deg; C) Proteggere dalla luce Conservare bottiglie ermeticamente chiuso Dispensare in una luce-resistente, contenitore stretto Usa cartone per proteggere il blister dalla luce 10 mg, rotondo, compresse bianche impresso "10" su un lato e "Wyeth" sul lato opposto: NDC 0008-4161-01, bottiglie di 100. Conservare a temperatura ambiente di circa 25 & deg; C (77 & deg; f) Mantenere ben chiuso Erogare in un contenitore stretto DISPONIBILE ANCHE orale Titradose & reg; Compresse nei seguenti dosaggi: 5 mg, NDC 0008-4152, in bottiglie da 100 o 1000. 10 mg, NDC 0008-4153, in bottiglie da 100 o 1000. 20 mg, NDC 0008-4154, in bottiglie da 100 o 500. 30 mg, NDC 0008-4159, in bottiglie da 100. 40 mg, NDC 0008-4192, in bottiglie da 100. Wyeth Laboratories A Wyeth-Ayerst Company Philadelphia, PA 19101
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